2019年11月15日，百濟神州公司的BTK抑制劑澤布替尼(zanubrutinib)正式獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準。如今澤布替尼成為中國制藥史上首個完全由中國企業自主研發、在FDA獲批的抗癌新藥。這意味著中國擁有核心專利的新藥開始走出去。

　　2019年11月15日，百濟神州公司的BTK抑制劑澤布替尼(zanubrutinib)正式獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準。這標志著澤布替尼成為中國制藥史上首個完全由中國企業自主研發、在FDA獲批的抗癌新藥。澤布替尼獲得成功的消息很快進入微博熱搜前10名，短短時間內就獲得了1.4億的閱讀量、1.6萬的討論，引發全社會的關注。

　　“過去，在抗腫瘤藥領域的新藥，我國大概90%都是依賴進口。對于擁有專利的進口新藥，因為國外手持專利而掌握了定價權，所以進口藥的價格一般都非常高。”百濟神州公司總裁吳曉濱表示，如今百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼在FDA獲批，成為第一個我國企業自主研發并在FDA獲批的抗癌新藥。這意味著中國自己擁有核心專利的新藥開始走出去。

　　投入百億元研發新藥

　　上市企業百濟神州公司多年來專注于用于癌癥治療的創新型分子靶向和免疫腫瘤藥物的開發和商業化，最近三年累計投入近百億元進行新藥研發，并積極進行專利布局。

　　據國際權威醫學雜志《柳葉刀》2018調查數據顯示，2012年淋巴系統惡性腫瘤全球發病約為45萬人。在目前已知的淋巴瘤70多個亞型中，套細胞淋巴瘤(MCL)侵襲性較強，中位生存期僅為三至四年。淋巴瘤是一組起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤的統稱，是全球范圍內發病率增速最快的惡性腫瘤之一。多數患者在確診時已處于疾病晚期，面臨著治療手段有限、預后不良的困境。

　　基于此，2012年6月，百濟神州的研究團隊正式對BTK開發項目立項，經過一系列篩選與測試，最終在500多個化合物中，選定了最終候選分子，為其編號BGB-3111，意為百濟神州成立后做出的第3111個化合物。澤布替尼的主要發明人之一、百濟神州化學研發負責人王志偉博士介紹，立項之初，他們的目標就是要做一個選擇性高、對靶點抑制非常專一的化合物。“我們通過優化分子結構，希望將BTK靶點的特異性結合率達到最大化，并最大程度減少脫靶現象，以降低不良反應的發生率。同時，通過工藝上的一系列改進，力求讓藥物在體內更好地被吸收。”王志偉表示。

　　功夫不負有心人，經過多年的潛心研發，百濟神州的研發人員研發出一款新型強效BTK小分子抑制劑——澤布替尼。據了解，在針對多種B細胞惡性腫瘤的一系列臨床試驗中，澤布替尼顯示了良好的療效及安全性，具備成為全球同類最佳(best-in-class)藥物的潛力。“其中，在針對套細胞淋巴瘤患者的臨床試驗中，84%接受澤布替尼治療的患者達到了總體緩解。”百濟神州品牌部負責人呂磊向中國知識產權報記者介紹。

　　2019年11月15日，百濟神州宣布，其自主研發的BTK抑制劑澤布替尼(英文商品名：BRUKINSA?)通過FDA加速批準，獲批的適應癥是成人套細胞淋巴瘤(既往接受過至少一項療法)。國家知識產權局專利局專利審查協作江蘇中心審查員房長進告訴中國知識產權報記者，美國食品藥品監督管理局(FDA)的新藥審批流程是目前世界上公認最嚴格和最先進的程序，此前并沒有中國原創新藥獲得過FDA批準。因此，澤布替尼的成功獲批具有里程碑式的意義。

　　專利保護揚帆起航

　　目前已上市的BTK抑制劑，除了百濟神州的澤布替尼外，還有依魯替尼和阿卡替尼。依魯替尼于2017年8月在中國獲批上市，阿卡替尼還未在國內上市。據了解，國內企業已有一些依魯替尼人體生物等效性方面的研究，比如杭州中美華東制藥有限公司，但由于這些藥物仍然在專利保護期限內，因此國內還沒有相關仿制藥。

　　房長進介紹，原創新藥和仿制藥最大的區別在于是否具有核心專利保護，原創新藥在保護期限內，其他人未經專利權人許可，不得仿制，但是專利一旦到期，其他企業則有機會進行仿制藥申報。不過，新藥研發困難重重，從化合物合成、篩選到臨床研究等都面臨風險和挑戰。

　　那么，澤布替尼的核心專利布局如何?房長進經過專利檢索后發現，澤布替尼的核心專利是其化合物，即“作為蛋白質激酶抑制劑的稠合雜環化合物”(專利號：ZL201480003692)。其同族專利申請也已經在美國、歐洲、日本、韓國等多個國家或地區獲得授權。從已公開的專利申請來看，百濟神州還提交了有關晶體、用途發明的專利申請。

　　房長進解釋說，澤布替尼由于研發時間較晚，很多專利申請處于尚未公開狀態，但已公開的包括化合物、晶體、用途發明等多種類型的發明專利申請，相信隨著澤布替尼研究的繼續深入以及更多專利申請的陸續公開，澤布替尼的專利保護也將更加完善。

　　業內人士表示，專利不僅體現企業的創新能力，還彰顯其在市場中的競爭地位。對創新藥進行專利布局歷來受到相關企業的重視。在專利布局方面，以2013年11月上市的依魯替尼為例，僅美國FDA橙皮書就收錄了32件專利，研發公司對依魯替尼核心產品進行了重點布局，提交了多件關于通式、具體化合物及其制劑、治療方法等的專利申請;在此基礎上，從晶型變化、制備方法、擴展適應癥等多個維度進行廣撒網式外圍專利布局，以實現對產品多角度的專利保護。

　　值得一提的是，“目前，國內也有多家企業申報了BTK抑制劑新藥，包括恒瑞醫藥、人福醫藥、浙江導明醫藥、艾森生物等多家藥企，均申請了BTK靶向新藥的臨床試驗，相信隨著更多本土企業持續的研發投入，也會給BTK抑制劑發展和國內患者帶來更多希望。”不過，房長進提醒相關企業，在研發投入前，應該做好充分的專利風險評估，比如是否侵犯他人專利權，自身研發成果的可專利性，以及獲得專利權后的專利穩定性等，這些都是需要提前考慮的因素。

　　加速落地未來可期

　　業內人士表示，目前已經有治療成年套細胞淋巴瘤(MCL)藥物上市，如強生聯合艾伯維公司開發的依魯替尼以及阿斯利康公司的阿卡替尼，因此澤布替尼能夠脫穎而出本身就說明了其療效的優越性。

　　事實上，澤布替尼從研發到獲批實屬不易。百濟神州高級副總裁汪來介紹，澤布替尼研發過程經歷較為漫長，2012年百濟神州對澤布替尼開始立項，大約半年后即在2013年1月合成了BGB-3111化合物。從合成化合物到臨床試驗也花了很長時間：澤布替尼于2014年8月在澳大利亞展開人體試驗;2016年7月展開中國臨床試驗;2017年1月展開全球的三期臨床試驗;2018年8月把數據全部整合在一起，遞交給中國國家藥品監督管理局并被受理;2019年7月遞交美國FDA，并于最近獲得FDA的批準。

　　澤布替尼從研發、臨床到獲批充滿各種風險和不確定性。房長進認為，其中的風險和不確定性主要體現在，新藥研發包括早期的靶標確定、活性化合物的篩選與合成，這一過程一般為2年至3年，有的長達3年至5年，隨后是臨床前研究，評估化合物的安全性。只有該化合物順利通過安全性評估，新藥研發企業才能征集志愿者，進行臨床試驗，進一步獲得該藥物的安全性、有效性，以及與其他藥物相互作用關系等信息。

　　根據FDA官網數據統計，一期臨床通過率一般為70%，二期臨床通過率一般為33%，其中最主要的三期臨床通過率僅有25%~30%。如此看來，澤布替尼能夠通過美國FDA新藥審批上市是非常不易的。業內人士表示，臨床研究通常是研發企業投入時間、經濟成本最多的階段，但只有很少一部分化合物可以最終被批準用于臨床治療，成為真正的藥物。

　　房長進認為，未來隨著澤布替尼落地，很可能在BTK抑制劑領域占據重要一席，再加上這款藥物是FDA批準的首個中國自主研發原創新藥，其意義重大，并且澤布替尼也已經被我國藥品審評中心(CDE)納入優先審評通道，相信未來將很快在中國上市造福國內患者。